Ce jour, en 1936, le MB 220 effectuait son premier vol à Villacoublay piloté par André Curvale.
Avion entièrement métallique à aile basse, sa vitesse de croisière est 280 km/h, avec des pointes possibles à 350 km/h à 2400 mètres d’altitude, pour une autonomie maximale de 1 400 kilomètres.
Commandé à seize exemplaires par Air France, chaque avion est baptisé d’un nom de région : Alsace, Anjou, Aunis, Auvergne, Berry, Champagne, Flandre, Gascogne, Guyenne, Languedoc, Lorraine, Poitou, Provence, Roussillon, Saintonge et Savoie. Les premières machines sont livrées en 1937 et d’abord utilisées sur ligne Paris – Marseille.
Le MB 220 est nettement plus confortable que les appareils en service en 1936 : fauteuils Pullman à dossiers réglables, tablette percée d’un trou pour un gobelet, insonorisation, chauffage et ventilation. Les passagers sont servis par un équipage de trois ou quatre membres selon la ligne, la capacité en passagers de l’avion étant de seize personnes.
A la déclaration de guerre, en septembre 1939, la totalité des MB 220 construits (soit le prototype et les seize exemplaires de série) est réquisitionnée par l’armée de l’Air. Utilisés en France jusqu’au début des années 50, les appareils sont remotorisés avec des moteurs Wright Cyclone et rebaptisés MB 221. Quatre avions sont utilisés par la société Auxiliaire de navigation aérienne (SANA).